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Titinopathie (TTN)

Vergrößerung: vom Muskelfaserbündel zum Sarkomer mit Titin

Die Titinopathie ist eine Gruppe von Muskelerkrankungen, die durch Defekte im Gen Titin (TTN) hervorgerufen werden. Das TTN-Gen ist mit seinen 364 Exonen (Genabschnitten) das längste Gen im menschlichen Körper. Es beschreibt das Eiweiß Titin.

Das Eiweiß Titin…

… kommt im Herz- und Skelettmuskel vor. Es ist Bestandteil der kleinsten kontraktilen Einheit der Muskulatur, dem sogenannten Sarkomer. Ein Titinmolekül verbindet die Z-Scheibe am äußeren Rand des Sarkomers mit dem Myosin in der Mitte des Sarkomers. Es stellt damit sicher, dass sich Myosin und Aktin parallel zueinander befinden, was Muskelkontraktion zulässt. Titin sichert die Elastizität und die Stabilität des Sarkomers während der Kontraktion und der Ruhephase des Muskels. Veränderungen oder ein Mangel dieses Eiweißes können daher zu einer Muskelschwäche führen.

Assoziierte Erkrankungen

Varianten im TTN-Gen können zu verschiedenen Krankheitsbildern führen. Einige dieser Erkrankungen sind mit Symptomen assoziiert die bereits im Mutterleib oder kurz nach der Geburt auftreten, während sich andere erst im Laufe des Lebens ausprägen. Die Erkrankungen schreiten außerdem unterschiedlich schnell fort und variieren in ihrem Schweregrad. Dabei können sowohl die Skelett- als auch die Herzmuskulatur betroffen sein. Die Vererbung bei Titinopathien, TTN-bedingte Erkrankungen die die Skelettmuskulatur betreffen, verläuft meist rezessiv (beide Elternteile sind Merkmalsträger). Die Dilatative Kardiomyopathie wird dagegen dominant vererbt (ein Elternteil als Merkmalsträger genügt).

Titinopathie-Erkrankungen der Skelettmuskulatur

Folgende Krankheiten können durch Varianten im TTN-Gen auftreten:

Tibiale Muskeldystrophie

Die Tibiale Muskeldystrophie wird dominant vererbt (Mutation in Exon 364) und tritt erst im Erwachsenenalter auf. Sie schreitet nur langsam voran und betrifft vor allem die Unterschenkel.

Hereditäre Myopathie mit frühem Atemversagen

(Auch kurz) HMERF wird sowohl dominant als auch rezessiv vererbt und erst im Erwachsenenalter ausgeprägt. Der Grund für die Erkrankung ist oft eine Missense-Mutation in Exon 344. HMERF geht oft mit einer Schwächung der Atemmuskulatur und der Verfettung bestimmter Muskelpartien einher.

Proximale und Distale Myopathie

Beide Myopathien werden rezessiv vererbt. Sie werden meist durch Varianten in den Exonen 362-364 hervorgerufen. Die ersten Symptome zeigen sich gewöhnlicherweise in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter. Die Proximale Myopathie ist eine fortschreitende Erkrankung, die vor allem die körpernahen oberen und unteren Extremitäten betrifft. Die Distale Myopathie schreitet nur langsam fort und betrifft vor allem die Unterschenkel.

Angeborene Myopathie

Die Angeborene Myopathie wird rezessiv vererbt. Die Symptome treten häufig bereits vor der Geburt auf. Die Ursachen sind hauptsächlich trunkierende Varianten, die dazu führen, dass das Titinprotein verkürzt oder nicht genügend hergestellt wird. Zu den Symptomen zählen Hypotonie, Kontrakturen, Ateminsuffizienz, Herzprobleme und Verfettung der Beinmuskulatur. Eine Tabelle zu typischen Merkmalen und motorischen Meilensteinen findet sich hier: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ana.25241 (Seite 6).

Ein Teil der angeborenen Titinopathien gehören den zentronukleären Myopathien an. Typische Merkmale sind die Schwäche der Muskulatur im Gesicht, der körpernahen Gliedmaßen und zum Teil auch der körperfernen Gliedmaßen. Eine übersichtliche Tabelle befindet sich hier: http://www.joshuafrase.org/uploads/2013,%20Titin%20Gene%20Found.pdf (Seite 3).

Arthrogryposis Multiplex Congenita (AMC)

Die angeborene Gelenksteife kann bereits vor der Geburt auftreten. Diese Erkrankung wird oft durch eine Kombination von Mutationen verursacht bei denen sich eine in einem sogenannten ‘meta-only’ Exon befindet (diese Exone werden nur während der fetalen Entwicklung als relevant erachtet). Sie ist durch geringe Kindsbewegungen während der Schwangerschaft, symmetrische Kontrakturen und schwere axiale Hypotonie erkennbar. Die Herzmuskulatur ist meist nicht primär betroffen.

Assoziierte Kardiomyopathie

Varianten im TTN-Gen lösen auch Kardiomyopathien aus. Besonders häufig ist die dominant vererbte Dilatative Kardiomyopathie. 15-25 % dieser Erkrankungen werden durch TTN-Varianten ausgelöst. Dabei kommt es zu einer fortschreitenden Vergrößerung der linken Herzkammer, wodurch die Pumpleistung des Herzens abnimmt und Herzrhythmusstörungen auftreten können. Zur Behandlung dieser Symptome gibt es Medikamente zur Regulierung des Blutdrucks, permanent implantierbare ventrikuläre Herzunterstützungssysteme (VAD) oder Herztransplantationen.

Heilmittel

Derzeit gibt es keine medikamentösen Therapien für Titinopathie. Durch die Unterstützung von ZNM können in naher Zukunft hoffentlich auch Forschungsprojekte unterstützt werden, die zu Behandlungsmöglichkeiten für Betroffene führen.

Titinopathie-Kooperation

Im englischsprachigen Raum gibt es Informationen zur Titinopathie bei Team Titin.
Die Vereinigung stellt
– die sehr gute englischsprachige Übersicht “Recessive Titinopathy“
– die Webseite titinmyopathy.com und
– die Facebook-Discussions-Gruppe TeamTitin
zur Verfügung. Team Titin wird von Sarah Foye aus den USA koordiniert. Mit Sarah kooperieren wir von ZNM – Zusammen Stark! e. V. und haben einige Pläne für die Zukunft.

Eine internationale Patientenregistrierung für kongenitale Myopathien ist auf www.cmdir.org zu finden. Patientenregistrierungen dienen als Informationsquelle für Forschende, zur Planung klinischer Studien und um mehr über den Krankheitsverlauf Betroffener zu erfahren. Auch Patienten mit Titinopathie können hier mitmachen.